Przełom w formulacji leków – TPGS i SSG zwiększają skuteczność terapii

Czy jesteśmy świadomi wyzwań słabej rozpuszczalności leków?

Przemysł farmaceutyczny stoi obecnie przed istotnym wyzwaniem związanym z rosnącą liczbą leków o słabej rozpuszczalności w wodzie. Liczne substancje czynne mają ograniczone zastosowanie kliniczne ze względu na niską rozpuszczalność w środowisku wodnym, co skutkuje słabą biodostępnością po podaniu doustnym oraz znaczną zmiennością międzyosobniczą w odpowiedzi na leczenie. W procesie odkrywania i rozwoju leków, opracowanie doustnych postaci leków trudno rozpuszczalnych w wodzie stanowi szczególnie trudne zadanie w kontekście osiągnięcia optymalnej ekspozycji ogólnoustrojowej i skuteczności terapeutycznej.

Powolna szybkość rozpuszczania jest głównym czynnikiem ograniczającym biodostępność leków należących do klasy II według Biofarmaceutycznego Systemu Klasyfikacji (BCS), charakteryzujących się dobrą przepuszczalnością przez błony biologiczne, ale ograniczoną rozpuszczalnością w wodzie. Poprawa rozpuszczania tych leków, których wchłanianie z przewodu pokarmowego jest ograniczone przez szybkość rozpuszczania, zazwyczaj prowadzi do zwiększonej biodostępności. Wdrożono różne strategie formulacyjne w celu przezwyciężenia trudności związanych z lekami słabo rozpuszczalnymi w wodzie, w tym techniki mikronizacji, tworzenia soli, nanosuspensji, dyspersji stałych oraz zastosowanie surfaktantów. Historycznie surfaktanty były wykorzystywane do poprawy rozpuszczalności i biodostępności związków lipofilowych.

Estryfikacja bursztynianu witaminy E z glikolem polietylenowym prowadzi do utworzenia bursztynianu D-alfa-tokoferylopolietylenoglikolu 1000 (TPGS) – surfaktantu charakteryzującego się właściwościami niejonowymi i amfifilowymi. TPGS zyskał znaczną uwagę w różnych zastosowaniach dostarczania leków ze względu na swoją rolę w zwiększaniu biodostępności słabo rozpuszczalnych w wodzie związków. Osiąga to poprzez poprawę rozpuszczania, rozpuszczalności, absorpcji i przenikania substancji czynnych. Zazwyczaj niejonowe surfaktanty, takie jak TPGS, są preferowane w stosunku do surfaktantów jonowych ze względu na lepszy profil bezpieczeństwa i kompatybilności. Pomimo tego, że TPGS jest prawdopodobnie mniej badany w kontekście stałych tabletek doustnych, wyróżnia się jako obiecująca opcja w projektowaniu formulacji ze względu na korzystne właściwości fizykochemiczne.

Amfifilowa natura TPGS czyni go obiecującym solubilizatorem, stabilizatorem i emulgatorem. Składa się z hydrofilowej części PEG i lipofilowej części witaminy E, wraz ze znaczną aktywnością powierzchniową. Ta cecha sprawia, że TPGS jest skuteczny dla różnych słabo rozpuszczalnych w wodzie leków. Jest szeroko stosowany nie tylko w systemach o natychmiastowym uwalnianiu, ale także w aplikacjach o przedłużonym, kontrolowanym i ukierunkowanym uwalnianiu leków. W przeciwieństwie do innych środków solubilizujących, TPGS oferuje unikalne korzyści, w tym zdolność działania zarówno jako solubilizator, jak i wzmacniacz przepuszczalności, poprawiając tym samym wchłanianie leku. Dodatkowo, TPGS stabilizuje cząsteczki leku w przewodzie pokarmowym i zwiększa ich biodostępność poprzez hamowanie wypływu P-glikoproteiny. Te właściwości czynią TPGS lepszym wyborem do formulacji leków słabo rozpuszczalnych w wodzie w porównaniu z tradycyjnymi środkami solubilizującymi.

Jak TPGS i formulacja LTD zmieniają podejście terapeutyczne?

Jae-Young Lee i wsp. wykazali, że dyspersje stałe oparte na Soluplus® i TPGS, przygotowane w procesie ekstruzji na gorąco, znacząco poprawiły rozpuszczalność w wodzie, szybkość rozpuszczania i wchłanianie doustne leków słabo rozpuszczalnych w wodzie. Podobnie, Javier i współpracownicy opracowali dyspersje stałe zawierające TPGS w celu zwiększenia biodostępności doustnej karwedilolu, osiągając 2,1-krotny wzrost rozpuszczalności i szybkości rozpuszczania, wraz z 1,4-krotnym wzrostem AUC w porównaniu do czystego karwedilolu. Ponadto, Sotthivirat i wsp. z powodzeniem włączyli TPGS do formulacji dwuskładnikowych przy użyciu granulacji na mokro z wysokim ścinaniem. Podejście to nie tylko zwiększyło rozpuszczanie i biodostępność MK-8408, ale także poprawiło przetwarzanie downstream poprzez zwiększenie płynności i zmniejszenie ryzyka segregacji. Badania te podkreślają wszechstronność i skuteczność TPGS w doustnych formulacjach stałych.

Chociaż TPGS oferuje znaczące korzyści w zastosowaniach farmaceutycznych, istnieje niewiele referencji dokumentujących jego wykorzystanie w konwencjonalnych doustnych formulacjach stałych. Ograniczona literatura wskazuje, że włączenie TPGS do tych formulacji może skutkować wyzwaniami związanymi z wytrzymałością tabletek. Nie ma istniejących badań dotyczących charakterystyki tabletkowania loratadyny (LTD) w połączeniu z TPGS. Według najlepszej wiedzy autorów, badanie to stanowi pierwszą eksplorację tej dziedziny. Dlatego celem tego badania było przedstawienie systematycznego podejścia do tworzenia doustnych formulacji stałych zawierających TPGS, mającego na celu poprawę rozpuszczania LTD bez naruszania integralności tabletki. Integralność tabletki jest kluczowa, ponieważ zapewnia stabilność fizyczną, wytrzymałość mechaniczną i stałe uwalnianie leku z formy dawkowania. Naruszona integralność może prowadzić do wad, takich jak pękanie, odłamywanie lub słabe rozpuszczanie, co może wpłynąć na przestrzeganie zaleceń przez pacjenta i skuteczność terapeutyczną. Poprzez zastosowaną metodę, autorzy wykazali, że włączenie TPGS w konwencjonalny proces granulacji na mokro może poprawić rozpuszczanie LTD bez powodowania jakichkolwiek wad tabletki.

Loratadyna jest powszechnie przepisywana jako środek przeciwhistaminowy. Jest skuteczna w leczeniu zaburzeń alergicznych z minimalnymi skutkami ubocznymi. Zaburzenia alergiczne wynikają z reakcji nadwrażliwości na alergeny środowiskowe, pośredniczonych przez uwalnianie histaminy. Histamina aktywuje receptory H1, powodując objawy takie jak rozszerzenie naczyń krwionośnych, skurcz oskrzeli i skurcze żołądkowo-jelitowe, które objawiają się jako nieżyt nosa, swędzenie i pokrzywka. Loratadyna blokuje receptory H1, łagodząc te objawy. Formulacje loratadyny o natychmiastowym uwalnianiu są kluczowe dla szybkiego łagodzenia objawów ze względu na ich szybkie rozpuszczanie i początek działania, co czyni je idealnymi dla pacjentów potrzebujących szybkiego leczenia.

Sklasyfikowana jako lek klasy II według BCS, LTD charakteryzuje się niską rozpuszczalnością w wodzie (rozpuszczalność w wodzie 0,004 mg/ml) i wysoką przepuszczalnością. Ponadto, rozpuszczalność LTD stanowi znaczące wyzwanie dla producentów farmaceutycznych, dążących do zwiększenia jej biodostępności. Biodostępność doustna LTD wynosi mniej niż 40%, głównie z powodu znacznego metabolizmu pierwszego przejścia. Loratadyna ulega szybkiemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, głównie za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, w tym CYP3A4 i CYP2D6. Jest metabolizowana do swojej aktywnej formy, desloratadyny (des-karboetoksy loratadyny), która jest około cztery razy silniejsza niż sama loratadyna. Różne techniki zostały zbadane w celu poprawy rozpuszczalności LTD, w tym solubilizacja micelarna, dyspersja stała i tworzenie kompleksów inkluzyjnych z β-cyklodekstryną. Podejścia te często wiążą się z wadami, takimi jak ograniczona biodostępność i sporadyczne występowanie toksycznych skutków ubocznych.

Czy podejście QbD rewolucjonizuje proces tabletkowania?

Aby osiągnąć system dostarczania o pożądanej jakości, kluczowe jest uwzględnienie zmiennych formulacyjnych. Zmienność parametrów formulacji może prowadzić do niepowodzenia jakości produktu. Dlatego zasada Quality-by-Design (QbD), służąca jako podejście oparte na dowodach do opracowania produktu o pożądanych cechach, została wdrożona w obecnym badaniu. W celu implementacji podejścia QbD, zdecydowanie zaleca się stosowanie Design of Experiments (DoE). Jako element podejścia QbD, DoE umożliwia stworzenie przestrzeni projektowej, dostarczając ilościową definicję relacji między zmiennymi niezależnymi (tj. zmiennymi formulacji) a odpowiedziami zależnymi. Jest to niezbędne do zagwarantowania jakości produktów farmaceutycznych, formulacji leków i ostatecznie bezpieczeństwa pacjentów.

W badaniu zastosowano dwuczynnikowy, trójpoziomowy (3²), pełny statystyczny plan czynnikowy. Zmienne formulacyjne, TPGS (X₁; 2-6% w/w) i glikolan sodowy skrobi (SSG) (X₂; 2-8% w/w), zostały wybrane jako zmienne niezależne do tego badania na podstawie wstępnych eksperymentów i wcześniejszej literatury. Wcześniejsze badania wykazały, że stężenia TPGS w tym zakresie skutecznie zwiększają rozpuszczalność i rozpuszczanie leku bez naruszania integralności tabletki. Podobnie, poziomy SSG 2-8% w/w okazały się optymalizować dezintegrację tabletki i uwalnianie leku. Zakresy te zostały dodatkowo zwalidowane poprzez wstępne eksperymenty, które wskazały, że zapewniają one odpowiednią równowagę między wydajnością uwalniania leku a właściwościami mechanicznymi tabletki. Wpływ tych zmiennych niezależnych na odpowiedzi zależne (Y₁: twardość, Y₂: czas dezintegracji i Y₃: zachowanie rozpuszczania) analizowano przy użyciu oprogramowania Design Expert® 12. Oprogramowanie wygenerowało dziewięć eksperymentów z trzema powtórzonymi punktami centralnymi. Aby zwiększyć przewidywalność modelu, eksperymenty przeprowadzono w losowej kolejności.

Przygotowanie granulek i tabletek obejmowało proces granulacji na mokro. Określoną ilość TPGS rozpuszczono w 30 ml roztworu hydroalkoholowego (15% v/v alkoholu i 85% v/v wody), a następnie rozcieńczono do 210 ml. W mieszalniku w kształcie litery V (Erweka, Apparatebau, Niemcy) odpowiednie ilości LTD i mikrokrystalicznej celulozy (MCC) mieszano przez 5 minut przy 50 obr/min. Dodano SSG do mieszaniny i mieszano przez dodatkowe 5 minut. Mieszaninę przeniesiono do moździerza i zwilżono, stopniowo dodając płyn granulujący. Otrzymaną masę mokrą przesiano przez sito 850 µm w celu wytworzenia granulek.

Wysuszone granulki (200 g) mieszano z 1% stearynianu magnezu przez dodatkowe 2 minuty przy 40 obr/min. Nasmarowaną mieszaninę usunięto z mieszalnika i załadowano do leja prasy tabletkującej (KILIAN®, Single tip-B-Type, Berlin, Niemcy) wyposażonej w średnicę 8,4 mm, a następnie sprasowano w 200 mg tabletki przy sile kompresji 10 KN na podstawie wstępnych badań wytrzymałości. Wykazano, że ta siła wytwarza tabletki o optymalnej wytrzymałości mechanicznej i właściwościach dezintegracji, zapewniając odpowiednią twardość bez kompromisów dla wydajności uwalniania leku.

Właściwości fizyczne granulek oceniano zgodnie z procedurami opisanymi w Farmakopei Stanów Zjednoczonych (USP). Badano różne parametry, takie jak dystrybucja wielkości granulek, płynność i ściśliwość, aby zapewnić optymalną kompresję tabletek. Aby zweryfikować, czy sformułowane granulki wykazywały korzystny rozkład wielkości, 50 g granulek poddano przesiewaniu przy użyciu sit o wielkościach porów od 250 µm do 850 µm przez wytrząsarkę przez 5 minut. Sita używane do homogenizacji miały konkretnie 250 µm i 350 µm, zapewniając, że granulki mieściły się w pożądanym zakresie do dalszego przetwarzania.

Kąt spoczynku służy jako prosta, ale skuteczna metoda oceny właściwości przepływu proszku. W tym badaniu wykorzystano lejek o średnicy 10 cm i otworze 1,2 cm. Ilość 50 g granulek wprowadzono do lejka, a odległość między płaską powierzchnią a dolnym otworem dostosowano tak, aby mieściła się w zakresie 2-4 cm. Wymiary powstałego stożka, w tym jego wysokość (H) i średnicę (D), zmierzono za pomocą linijki. Następnie obliczono kąt spoczynku (θ).

Wyniki wykazały, że średni rozmiar granulek (D₅₀) przygotowanych granulek wahał się od 206,13 ± 0,35 µm do 423,64 ± 0,81 µm. Dodatkowo, gęstość nasypowa, krytyczny czynnik wpływający na zachowanie granulek i jakość tabletek, wahała się od 0,413 ± 0,014 g/ml do 0,533 ± 0,110 g/ml, wykazując znaczną poprawę gęstości nasypowej wytwarzanych granulek przy wyższych poziomach TPGS. Ponadto, płynność granulek, kluczowy czynnik wpływający na wydajność maszyny do tabletkowania i jakość produktu końcowego, wahała się od 36,21 ± 0,321° do 30,11 ± 0,214°. Obserwowane zmniejszenie kąta spoczynku wskazuje na ulepszone właściwości przepływu, które są niezbędne do osiągnięcia jednolitego wypełnienia matrycy podczas kompresji tabletek. Ta poprawa płynności przyczynia się do lepszej jednolitości wagi, zmniejszenia wad tabletek i ogólnej poprawy jakości tabletek.

Wariacja wagi dla wszystkich formulacji mieściła się w akceptowalnym zakresie określonym przez USP. Przygotowane tabletki wykazywały wariacje wagi w granicach ±5% wagi docelowej, z względnym odchyleniem standardowym (RSD) mniejszym niż 2%, wskazując na dobrą jednolitość. Te minimalne wariacje wagi można przypisać różnicom w gęstości nasypowej i płynności przygotowanych granulek. Dodatkowo, jednolitość zawartości przygotowanych tabletek wahała się między 96,7% ± 0,3% a 101,3% ± 0,17%, co mieści się dobrze w kryteriach akceptacji USP wynoszących 85-115%, potwierdzając dalej poprawione właściwości przepływu granulek.

Czy właściwości fizyczne tabletek gwarantują ich skuteczność?

Wytrzymałość na kruszenie tabletek zmniejszyła się z 69,431 ± 0,211 do 41,286 ± 0,233 N wraz ze wzrostem poziomów TPGS. Ta redukcja twardości jest zgodna z tworzeniem się gęstszych granulek. Czas dezintegracji (DT) tabletek wahał się między 2,35 ± 1,28 a 12,31 ± 0,36 min, co odzwierciedla wpływ czynników formulacyjnych na zachowanie dezintegracji tabletek.

Profil rozpuszczania in vitro jest kluczowym parametrem, który odzwierciedla sposób uwalniania leku z tabletki po podaniu. Różne czynniki, w tym skład tabletki, wielkość granulatu i warunki produkcji, wpływają na wydajność rozpuszczania. Profil rozpuszczania każdej formulacji pokazał, że procent uwolnionego leku po 30 min wahał się od 74,53% ± 1,15% do 91,52% ± 1,98%. Co ważne, formulacje z prób 4 do 9 wykazały optymalne profile uwalniania leku, osiągając ponad 80% uwolnienia LTD w ciągu 30 min, spełniając pożądane kryteria rozpuszczania dla tabletki o natychmiastowym uwalnianiu.

Analiza statystyczna ANOVA wykazała, że zarówno TPGS, jak i SSG miały znaczący wpływ na rozmiar granulatu (p < 0,0001 dla TPGS i p = 0,0003 dla SSG). Równanie regresji ujawniło pozytywną relację między głównymi terminami a rozmiarem granulatu. W szczególności, zwiększenie poziomów TPGS i SSG znacząco zwiększyło rozmiar granulatu (+90,82 i +20,91, odpowiednio). TPGS miał bardziej wyraźny efekt (+90,82) w porównaniu do SSG (+20,91). Wartości sumy kwadratów dodatkowo potwierdziły, że TPGS miał dominujący wpływ na rozmiar granulatu (49,495,08 dla TPGS vs. 2623,37 dla SSG). Dodatkowo, terminy interakcji X₁X₂ (p = 0,432) i termin kwadratowy X₁² (p = 0,0003) miały również znaczący wpływ na rozmiar granulek.

Wyniki te są zgodne z wcześniej opublikowanymi danymi przez Pandey i wsp., gdzie formulacje TPGS wykazywały znacznie wyższe wartości średniej średnicy granulatu w porównaniu do konwencjonalnych formulacji używających hydroksypropylocelulozy jako spoiwa. Pandey i wsp. donieśli, że formulacje zawierające TPGS osiągnęły lepszy wzrost granulatu i wykazywały wystarczającą wytrzymałość mechaniczną, aby wytrzymać proces suszenia w złożu fluidalnym. Potwierdza to skuteczność TPGS jako spoiwa, szczególnie gdy jest przetwarzany przy użyciu granulacji na mokro z wysokim ścinaniem, eliminując potrzebę konwencjonalnego spoiwa. Wykres konturowy potwierdza tę obserwację, pokazując, że gdy zwiększono zarówno stężenia TPGS, jak i SSG, rozmiar granulatu osiągnął maksimum. Wzrost rozmiaru granulatu obserwowany w tym badaniu dodatkowo potwierdza hipotezę, że TPGS ułatwia łączenie się cząstek proszku podczas granulacji na mokro. Działanie wiążące TPGS zwiększa przyczepność i aglomerację cząstek, co skutkuje większymi i bardziej wytrzymałymi granulkami. Gdy stężenie TPGS wzrosło z 2% do 6% w/w, rozmiar granulatu podwoił się, demonstrując znaczącą rolę TPGS w formowaniu granulatu.

Analiza ANOVA wykazała również, że poziom TPGS i SSG miał znaczący wpływ na gęstość nasypową przygotowanych granulek (p < 0,0001 dla TPGS i p = 0,05 dla SSG). Wzrost stężenia TPGS i SSG prowadził do większego wzrostu gęstości nasypowej wytwarzanych granulek, co pokazują pozytywne znaki szacunków współczynników (+0,0495 dla TPGS i +0,013 dla SSG). Ponadto, wykres konturowy podkreśla wyraźny efekt TPGS na gęstość nasypową granulek w kierunku pozytywnym. Ta obserwacja sugeruje, że wyższe poziomy TPGS promują konsolidację granulatu, co skutkuje gęstszymi granulkami. To odkrycie jest zgodne z raportem Sotthivirat i wsp., który również zauważył, że obecność TPGS zwiększa zwartość i gęstość granulatu.

Wyniki badania wykazują pozytywną korelację między rozmiarem granulatu a gęstością nasypową. Wraz ze wzrostem rozmiaru granulatu, gęstość nasypowa również wykazała znaczny wzrost. Tę relację można wyjaśnić redukcją przestrzeni międzycząsteczkowych, gdy granulki rosną i stają się bardziej skonsolidowane. Większe granulki mają tendencję do bardziej efektywnego pakowania, zmniejszając przestrzenie puste i zwiększając gęstość nasypową.

W tym badaniu wykresy konturowe wskazują, że zwiększenie poziomów TPGS prowadziło do jednoczesnego wzrostu zarówno rozmiaru granulatu, jak i gęstości nasypowej. Sugeruje to, że TPGS działał nie tylko jako spoiwo promujące formowanie granulatu, ale także przyczyniał się do konsolidacji granulatu. Koalescencja cząstek proszku ułatwiona przez TPGS zmniejszyła porowatość granulek, czyniąc je gęstszymi. Odkrycia te są zgodne z wcześniejszymi raportami Pandey i wsp. oraz Sotthivirat i wsp., którzy również zaobserwowali, że formulacje zawierające TPGS wykazywały większe rozmiary granulatu i wyższe gęstości nasypowe w porównaniu do konwencjonalnych formulacji. Badania te potwierdziły, że TPGS zwiększa zarówno rozmiar, jak i zwartość granulek, prowadząc do poprawy właściwości przepływu i ściśliwości podczas produkcji tabletek.

Wyniki ANOVA ujawniły, że wytrzymałość na kruszenie tabletek była znacząco wpływana przez TPGS (p < 0,0001 dla TPGS i p = 0,267 dla SSG). Ujemny współczynnik regresji dla TPGS (-1,2) wskazuje, że zwiększające się stężenie TPGS prowadziło do zmniejszenia wytrzymałości na kruszenie. Ta obserwacja jest zgodna z wykresem konturowym, który pokazuje redukcję wytrzymałości na kruszenie przy wyższych poziomach TPGS.

Model kwadratowy dodatkowo ujawnił znaczące nieliniowe relacje dla TPGS² (p < 0,0001) i terminu interakcji TPGS × SSG (p = 0,013). Ujemny współczynnik dla TPGS² (-1,44) wskazuje, że efekt TPGS na wytrzymałość na kruszenie zmniejsza się przy wyższych poziomach, prowadząc do plateau lub dalszego zmniejszenia twardości tabletki. Jest to prawdopodobnie spowodowane właściwościami smarującymi i plastyfikującymi TPGS, które zmniejszają tarcie międzycząsteczkowe i ściśliwość przy wyższych stężeniach. Dodatni współczynnik dla terminu interakcji TPGS × SSG (0,25) sugeruje synergistyczny efekt między TPGS a SSG na umiarkowanych poziomach, zwiększający wytrzymałość tabletki. Jednakże, termin kwadratowy dla SSG² nie był znaczący (p = 0,5294), wskazując, że poziomy SSG mają liniową relację z wytrzymałością na kruszenie w badanym zakresie.

Zmniejszenie wytrzymałości na kruszenie obserwowane przy zwiększających się poziomach TPGS można przypisać zwiększeniu gęstości nasypowej i zmniejszeniu porowatości granulatu. Porowatość granulatu odgrywa kluczową rolę w określaniu zachowania kompresji tabletki. Wyższa porowatość w granulkach zapewnia większą powierzchnię wiązania i pozwala na większą deformację cząstek i fragmentację podczas procesu kompresji, co ostatecznie prowadzi do silniejszych struktur tabletki. Jednakże, gdy TPGS jest włączany na wyższych poziomach, promuje tworzenie gęstszych granulek o zmniejszonej porowatości. Te gęste granulki mają niższą ściśliwość, co oznacza, że ulegają mniejszej deformacji podczas kompresji tabletki, co skutkuje słabszymi wiązaniami międzycząsteczkowymi. Dodatkowo, utrata porowatości zmniejsza liczbę potencjalnych miejsc wiązania między cząstkami, tym samym osłabiając wytrzymałość mechaniczną powstałych tabletek. Ponadto, TPGS, będąc amfifilowym surfaktantem, może działać jako substancja podobna do smaru, zmniejszając tarcie międzycząsteczkowe między granulkami podczas kompresji. Ten efekt smarujący dodatkowo zmniejsza twardość tabletki, ponieważ ogranicza stopień wiązania cząstek podczas procesu kompresji.

Chociaż może to budzić obawy dotyczące stabilności tabletki, obchodzenia się z nią i pakowania, obserwowane wartości twardości (41,286 ± 0,233 – 69,431 ± 0,211 N) pozostają w akceptowalnych granicach dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, zapewniając odpowiednią wytrzymałość mechaniczną do obchodzenia się i pakowania. Ponadto, użycie odpowiednich materiałów opakowaniowych, takich jak blistry lub butelki z osuszaczami, może złagodzić potencjalne problemy ze stabilnością spowodowane niższą twardością. Te odkrycia sugerują, że chociaż poziomy TPGS wpływają na twardość tabletki, formulacja pozostaje solidna i odpowiednia do produkcji komercyjnej.

Ten efekt jest zgodny z wcześniej opublikowaną pracą Sotthivirat i wsp., którzy donieśli, że poziomy TPGS wahające się od 2,2 do 6,2% wag. w formulacjach tabletek skutkowały zmniejszoną wytrzymałością tabletki. Badanie zauważyło, że ta redukcja wytrzymałości była powiązana z wyższymi gęstościami nasypowymi granulek formowanych z podwyższonymi stężeniami TPGS, które promują zwilżanie granulatu, nukleację, konsolidację i wzrost. Te gęstsze granulki, chociaż korzystne dla przepływu i jednolitości, mają tendencję do produkcji tabletek o zmniejszonej wytrzymałości na kruszenie ze względu na ich zwartą strukturę. Podobnie, badanie Pandey i wsp. wykazało, że zwiększenie poziomów TPGS podczas procesu granulacji prowadziło do gęstszych granulek, które, poprawiając płynność i obchodzenie się, negatywnie wpływały na wytrzymałość na kruszenie końcowych tabletek.

Ponadto, kruchość przygotowanych tabletek w naszym badaniu wahała się od 0,02 ± 0,06% do 0,17 ± 0,05%, co mieści się dobrze w akceptowalnym zakresie według standardów USP. Niskie wartości kruchości sugerują, że pomimo redukcji wytrzymałości na kruszenie, tabletki pozostają wystarczająco wytrzymałe, aby wytrzymać obchodzenie się i transport. Ta równowaga między odpowiednią wytrzymałością mechaniczną a akceptowalną kruchością podkreśla przydatność TPGS jako wielofunkcyjnego składnika, szczególnie dla słabo rozpuszczalnych w wodzie leków wymagających zwiększonego rozpuszczania i właściwości przepływu.

Wyniki ANOVA wskazują, że obydwa czynniki miały znaczący wpływ na czas dezintegracji, przy czym TPGS (p < 0,0001) miał bardziej wyraźny wpływ niż SSG (p = 0,0002). Wartości sumy kwadratów (74,69 dla TPGS vs. 13,44 dla SSG) dodatkowo potwierdzają, że TPGS miał dominującą rolę w opóźnianiu dezintegracji. Współczynniki regresji wskazują, że zwiększenie stężenia TPGS znacząco opóźnia czas dezintegracji, podczas gdy SSG przyspiesza go.

Model kwadratowy ujawnił znaczące nieliniowe relacje dla TPGS² (p < 0,0001) i SSG² (p = 0,0237), a także znaczący termin interakcji TPGS × SSG (p = 0,0057). Dodatni współczynnik dla TPGS² (2,62) sugeruje, że wyższe poziomy TPGS znacząco przedłużają czas dezintegracji, prawdopodobnie z powodu densyfikacji granulatu i zmniejszonej porowatości. Dodatni współczynnik dla SSG² (0,8563) wskazuje, że efekt SSG na czas dezintegracji zwiększa się przy wyższych poziomach, potencjalnie z powodu jego właściwości superdezintegrujących stających się bardziej wyraźnymi. Termin interakcji TPGS × SSG (0,975) pokazuje synergistyczny efekt, gdzie kombinacja TPGS i SSG na umiarkowanych poziomach dalej wpływa na czas dezintegracji. Te odkrycia podkreślają znaczenie optymalizacji poziomów TPGS i SSG w celu zrównoważenia integralności tabletki i wydajności dezintegracji.

Jak pokazano na wykresie konturowym, czas dezintegracji osiągnął swój szczyt przy wyższych poziomach TPGS, szczególnie po prawej stronie wykresu. To opóźnienie można przypisać densyfikacji granulatu spowodowanej wyższymi stężeniami TPGS, co zmniejsza porowatość i spowalnia penetrację wody do matrycy tabletki. Jest to zgodne z odkryciami Sotthivirat i wsp., którzy donieśli, że zwiększenie poziomów TPGS zmniejsza ściśliwość tabletki, ale nieznacznie opóźnia dezintegrację ze względu na jego wpływ na strukturę granulatu i gęstość nasypową. Zwiększona densyfikacja granulatu przy wyższych poziomach TPGS tworzy bardziej zwartą i mniej porowatą matrycę tabletki, tym samym zmniejszając szybkość, z jaką woda może wejść i zainicjować dezintegrację.

Dodatkowo, Pandey i wsp. odkryli, że dodanie ekstra-granularnego Prosolv® (krzemowana mikrokrystaliczna celuloza) do formulacji zawierających TPGS poprawiło wytrzymałość na rozciąganie tabletki i zmniejszyło czas dezintegracji, szczególnie przy wyższych poziomach TPGS. Sugeruje to, że włączenie porowatych i wysoce absorpcyjnych składników może przeciwdziałać opóźniającemu efektowi TPGS na dezintegrację. Jednakże, w obecnym badaniu skupiono się na wpływie samych TPGS i SSG, bez dodatkowych składników ekstra-granularnych, co może wyjaśniać obserwowane opóźnienie w czasie dezintegracji.

Podczas gdy TPGS opóźnia dezintegrację ze względu na swoją hydrofobową naturę i densyfikację granulatu, SSG działa jako super-dezintegrant, promując pobieranie wody i pęcznienie, co ułatwia szybsze rozpadanie się tabletki. Ta równowaga między poziomami spoiwa i dezintegranta jest kluczowa dla optymalizacji czasu dezintegracji tabletek. Dalsze badania mogłyby eksplorować użycie alternatywnych super-dezintegrantów, takich jak kroskarmeloza sodowa lub krospovidon, lub włączenie absorpcyjnych składników w celu optymalizacji zarówno właściwości rozpuszczania, jak i dezintegracji.

Wyniki ANOVA wykazują, że zarówno TPGS, jak i SSG znacząco wpłynęły na zachowanie rozpuszczania wytworzonych tabletek, z wartościami p < 0,0001 i < 0,0003, odpowiednio. Dodatnie współczynniki wskazują, że zwiększenie poziomów obydwu czynników zwiększa procent uwalniania leku po 30 min. Wśród tych czynników TPGS miał bardziej wyraźny wpływ na rozpuszczanie, co potwierdzają wyższe wartości sumy kwadratów (153,42 dla TPGS w porównaniu do 53,34 dla SSG). Wskazuje to, że TPGS jest dominującym czynnikiem w poprawie profilu rozpuszczania. Jak zilustrowano na wykresie konturowym, procent uwalniania leku po 30 min zwiększał się wraz z jednoczesnym wzrostem poziomów zarówno TPGS, jak i SSG. Jednakże, wpływ TPGS był bardziej znaczący, podkreślając jego kluczową rolę w zwiększaniu rozpuszczania słabo rozpuszczalnego LTD.

Lepszy wpływ TPGS na rozpuszczanie tabletek można przypisać jego właściwościom surfaktantowym, które odgrywają kluczową rolę w poprawie rozpuszczalności i uwalniania słabo rozpuszczalnych w wodzie leków, takich jak LTD. TPGS jest niejonowym surfaktantem o wartości HLB 13,2 i niskim krytycznym stężeniu micelarnym wynoszącym 0,02% w/w, co czyni go wysoce skutecznym w zmniejszaniu napięcia międzyfazowego między cząstkami leku a medium rozpuszczającym. Poprzez obniżenie napięcia międzyfazowego, TPGS zwiększa zwilżanie cząstek leku i ułatwia tworzenie miceli, które enkapsulują lek i poprawiają jego dyspersję w medium rozpuszczającym. Amfifilowa natura TPGS, charakteryzująca się hydrofilową polarną głową i lipofilowym ogonem alkilowym, pozwala mu adsorbować się na powierzchni cząstek leku, tworząc zlokalizowane obszary o wysokim stężeniu surfaktantów. Ułatwia to solubilizację słabo rozpuszczalnego LTD, tym samym zwiększając jego uwalnianie do roztworu masowego. Ten mechanizm jest zgodny z odkryciami zgłoszonymi przez Sotthivirat i wsp., którzy wykazali, że TPGS znacząco poprawił rozpuszczanie hydrofobowych leków poprzez zwiększenie ich zwilżania, solubilizacji i właściwości dyspersji. Ponadto, zdolność TPGS do tworzenia miceli przy niskich stężeniach promuje włączenie leku wewnątrz struktur micelarnych, tym samym zwiększając powierzchnię dostępną do rozpuszczania. Dodatkowo, TPGS może hamować rekrystalizację leku, utrzymując lek w formie amorficznej, co dalej przyczynia się do poprawy rozpuszczania i absorpcji.

Test braku dopasowania jest szeroko stosowaną metodą statystyczną do oceny adekwatności modelu matematycznego poprzez porównanie błędu resztkowego z czystym błędem. Test ten jest kluczowy dla określenia, czy proponowany model dokładnie reprezentuje dane eksperymentalne, czy też znaczna część zmienności pozostaje niewyjaśniona. Test zwraca wartości F, które są następnie porównywane z odpowiednimi tabelarycznymi wartościami F w celu oceny ważności modelu.

Wyniki testu braku dopasowania wskazywały, że nie było statystycznie znaczącej niezgodności między obserwowanymi danymi a przewidywanymi wartościami dla większości odpowiedzi, ponieważ obliczone wartości F były większe niż tabelaryczne wartości F. Jednakże, dla uwalniania leku test braku dopasowania był znaczący (p < 0,05), wskazując, że model nie w pełni uchwycił zmienność w danych uwalniania leku. Sugeruje to, że dodatkowe czynniki lub terminy wyższego rzędu mogą być potrzebne do poprawy dopasowania modelu dla uwalniania leku. Pomimo tego, proponowane modele odpowiednio dopasowywały dane dla innych odpowiedzi, zwiększając pewność co do dokładności równań regresji i wiarygodności przewidywań dokonanych przy użyciu tych modeli.

Czy TPGS otwiera nowe perspektywy w produkcji farmaceutycznej?

Formulacja może być zoptymalizowana poprzez zdefiniowanie celów dla każdej odpowiedzi, a następnie jednoczesne zastosowanie globalnej funkcji pożądalności. Wytrzymałość na kruszenie, czas dezintegracji i uwalnianie leku po 30 min zostały ustawione na 6 KP, 5 min i 85%. Na podstawie tych parametrów skonstruowano wykres pożądalności z wysoką wartością D wynoszącą 0,872. Ponadto, optymalizacja przy użyciu funkcji pożądalności ujawniła, że TPGS i SSG na wysokich (5,02% w/w) i umiarkowanych (5,13% w/w) poziomach, odpowiednio, były najlepsze do produkcji tabletek o pożądanych atrybutach jakościowych. Optymalizowana formulacja wykazała wytrzymałość na kruszenie 5,72 ± 0,32 KP, czas dezintegracji 7,11 ± 1,08 min i procent uwolnienia po 30 min wynoszący 86,21 ± 1,61%, wszystkie z których spełniają standardy akceptacji USP dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Błąd przewidywania został określony przy użyciu przewidywanych i obserwowanych wartości, a wyniki mieściły się w dozwolonym zakresie (±5%), weryfikując dokładność projektu. Dodatkowo, błąd przewidywania wynoszący -1,42% wskazuje, że przewidywana wartość była o 1,42% niższa niż obserwowana wartość, odzwierciedlając nieznaczne niedoszacowanie przez model.

Odkrycia tego badania demonstrują potencjał TPGS i SSG w zwiększaniu właściwości rozpuszczania tabletek LTD. Na podstawie wcześniejszego badania, formulacje oparte na TPGS zapewniają szerokie okno operacyjne dla przetwarzania granulacji na mokro z wysokim ścinaniem, z minimalnym wpływem na wydajność produktu w różnych granulatorach. Sugeruje to większą elastyczność i potencjalny sukces dla skalowania i rozwoju komercyjnego. Jednakże, pewne wyzwania, takie jak zapewnienie spójnej dystrybucji wielkości granulatu i właściwości przepływu podczas granulacji na mokro na dużą skalę, a także utrzymanie integralności tabletki i wydajności uwalniania leku podczas kompresji z wysoką prędkością, muszą być rozwiązane. Korzystając z ustanowionych technologii produkcji farmaceutycznej i strategii optymalizacji procesu, te wyzwania mogą być skutecznie zarządzane, czyniąc formulację odpowiednią do produkcji komercyjnej.

Praktyczne implikacje tych odkryć rozciągają się poza LTD na inne leki klasy BCS II, które często napotykają podobne wyzwania związane ze słabą rozpuszczalnością i biodostępnością. Zoptymalizowane poziomy TPGS i SSG zidentyfikowane w tym badaniu mogą być zastosowane do zwiększenia rozpuszczania innych słabo rozpuszczalnych w wodzie leków poprzez poprawę zwilżania, zmniejszenie napięcia międzyfazowego i zapewnienie szybkiej dezintegracji. Dodatkowo, użycie TPGS jako środka solubilizującego i SSG jako super-dezintegranta może być rozszerzone na inne formulacje wymagające właściwości natychmiastowego uwalniania. To podejście nie tylko poprawia uwalnianie leku, ale także zapewnia solidność w produkcji, czyniąc go wszechstronną strategią do formułowania leków klasy BCS II.

Obecne badanie z powodzeniem wykazało zastosowanie podejścia DoE do optymalizacji formulacji tabletek LTD o zwiększonych profilach rozpuszczania. Zastosowanie pełnego planu czynnikowego 3² pozwoliło na systematyczną ocenę wpływu dwóch krytycznych zmiennych formulacyjnych, TPGS i SSG, na wiele zależnych odpowiedzi, w tym płynność granulatu, wytrzymałość mechaniczną tabletek, czas dezintegracji i uwalnianie leku. Podejście DoE zapewniło solidną platformę do zrozumienia interakcji między tymi zmiennymi i identyfikacji optymalnych warunków formulacji, minimalizując potrzebę obszernych eksperymentów metodą prób i błędów.

Analiza regresji potwierdziła, że zarówno poziomy TPGS, jak i SSG znacząco (p ≤ 0,05) wpłynęły na płynność granulatu, wytrzymałość mechaniczną tabletek, czas dezintegracji i zachowanie rozpuszczania, przy czym TPGS miał najbardziej wyraźny wpływ na wszystkie odpowiedzi. Proces optymalizacji przy użyciu funkcji pożądalności zidentyfikował, że optymalna formulacja wymagała wysokich poziomów TPGS (5% w/w) i umiarkowanych poziomów SSG (5% w/w), aby osiągnąć tabletki o pożądanych atrybutach jakościowych. Optymalizowane tabletki LTD spełniały pożądane specyfikacje jakościowe, wykazując solidną wydajność pod względem wytrzymałości na kruszenie, czasu dezintegracji i procentu uwolnienia leku po 30 min.

Włączenie TPGS do procesu granulacji okazało się kluczowym czynnikiem w poprawie rozpuszczania słabo rozpuszczalnych w wodzie leków. Amfifilowa natura TPGS, w połączeniu z jego zdolnością do zmniejszania napięcia międzyfazowego i poprawy zwilżania cząstek leku, przyczyniła się do lepszego zachowania rozpuszczania. Oczekuje się, że poprawione rozpuszczanie zwiększy biodostępność i skuteczność terapeutyczną, ponieważ szybsze i bardziej kompletne uwalnianie leku w przewodzie pokarmowym może prowadzić do wyższych stężeń w osoczu i lepszych wyników klinicznych.

Badanie to podkreśla potencjał TPGS jako wszechstronnego składnika w formulacji słabo rozpuszczalnych leków w celu zwiększenia biodostępności i zapewnienia solidności formulacji w produkcji farmaceutycznej. Odkrycia również podkreślają solidność i skalowalność formulacji, czyniąc ją obiecującym kandydatem do zastosowań przemysłowych. Użycie TPGS w granulacji na mokro z wysokim ścinaniem wykazało, że zapewnia szerokie okno operacyjne, z minimalnym wpływem na wydajność produktu w różnych granulatorach, jak wspierane przez wcześniejsze badania. Podczas gdy wyzwania takie jak zapewnienie spójnej dystrybucji wielkości granulatu i właściwości przepływu podczas skalowania mogą powstać, mogą one być skutecznie zarządzane poprzez ustanowione technologie produkcji farmaceutycznej i strategie optymalizacji procesu. Te wyniki podkreślają przemysłową zastosowanie formulacji, torując drogę do dalszego rozwoju i komercjalizacji.

Podsumowanie

Badanie koncentruje się na wykorzystaniu TPGS (D-alfa-tokoferylopolietylenoglikolu 1000) i SSG (glikolanu sodowego skrobi) w celu poprawy rozpuszczalności i biodostępności trudno rozpuszczalnych leków, ze szczególnym uwzględnieniem loratadyny. Zastosowanie podejścia Quality-by-Design (QbD) i Design of Experiments (DoE) pozwoliło na optymalizację formulacji tabletek. Wykazano, że TPGS w połączeniu z SSG znacząco poprawia rozpuszczalność i uwalnianie leku, przy czym optymalne stężenia to odpowiednio 5,02% i 5,13%. Formulacja wykazała odpowiednią wytrzymałość mechaniczną, czas dezintegracji około 7 minut i uwalnianie leku na poziomie 86% po 30 minutach. Badanie potwierdza skuteczność TPGS jako wielofunkcyjnego składnika, który nie tylko poprawia rozpuszczalność leków, ale także zapewnia stabilność i powtarzalność w procesie produkcji farmaceutycznej. Ta innowacyjna metoda otwiera nowe możliwości w formułowaniu leków trudno rozpuszczalnych w wodzie, oferując potencjalne rozwiązanie dla wielu substancji z klasy II według Biofarmaceutycznego Systemu Klasyfikacji.

Bibliografia

Jabbar Alhasan A., Al-Ani Israa, Al-Shdefat Ramadan I., Ghazal Nadia, Jaffal Anwar and Fayed Mohamed H.. Design of Experiment Approach for Enhancing the Dissolution Profile and Robustness of Loratadine Tablet Using D-α-Tocopheryl Polyethylene Glycol 1000 Succinate. Pharmaceutics 2025, 17(3), 106074-108. DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics17030380.