TPGS jako przełomowy składnik w formulacji leków o słabej rozpuszczalności

Jak pokonać wyzwania słabej rozpuszczalności leków?

Przemysł farmaceutyczny stoi przed istotnym wyzwaniem związanym z rosnącą liczbą kandydatów na leki o słabej rozpuszczalności w wodzie. Wiele substancji aktywnych ma ograniczone zastosowanie kliniczne właśnie z powodu niskiej rozpuszczalności w środowisku wodnym, co skutkuje słabą biodostępnością po podaniu doustnym oraz znaczną zmiennością między pacjentami. W procesie odkrywania i rozwoju leków, opracowanie doustnych postaci leków słabo rozpuszczalnych w wodzie stanowi szczególnie trudne zadanie w kontekście osiągnięcia optymalnej ekspozycji ogólnoustrojowej i skuteczności.

Powolna szybkość rozpuszczania jest głównym czynnikiem ograniczającym biodostępność leków klasyfikowanych według Biofarmaceutycznego Systemu Klasyfikacji (BCS) do klasy II, które charakteryzują się korzystną przepuszczalnością przez błony biologiczne, ale ograniczoną rozpuszczalnością w wodzie. Poprawa rozpuszczania tych leków, których wchłanianie w przewodzie pokarmowym jest limitowane przez szybkość rozpuszczania, zwykle prowadzi do zwiększonej biodostępności. Aby przezwyciężyć problemy formulacyjne związane z lekami słabo rozpuszczalnymi w wodzie, wdrożono różne strategie, w tym mikronizację leku, tworzenie soli, nanosuspensje, dyspersje stałe oraz wykorzystanie środków powierzchniowo czynnych. Historycznie surfaktanty były stosowane do poprawy rozpuszczalności i biodostępności związków lipofilowych.

Czy TPGS zrewolucjonizuje doustne formulacje?

Estryfikacja bursztynianu witaminy E z glikolem polietylenowym prowadzi do utworzenia D-alfa-tokoferolu glikolu polietylenowego 1000 bursztynianu (TPGS), surfaktantu o właściwościach niejonowych i amfifilowych. TPGS zyskał znaczną uwagę w różnych zastosowaniach dostarczania leków ze względu na swoją rolę w zwiększaniu biodostępności związków słabo rozpuszczalnych w wodzie. Osiąga to poprzez poprawę rozpuszczania, rozpuszczalności, absorpcji i przenikania. Zwykle niejonowe surfaktanty, takie jak TPGS, są preferowane w stosunku do surfaktantów jonowych ze względu na lepszy profil bezpieczeństwa i kompatybilności. Mimo że TPGS jest prawdopodobnie mniej badany w kontekście stałych tabletek doustnych, wyróżnia się jako obiecująca opcja w projektowaniu formulacji ze względu na korzystne właściwości fizykochemiczne.

Amfifilowa natura TPGS czyni go obiecującym solubilizatorem, stabilizatorem i emulgatorem. Składa się z hydrofilowej części PEG i lipofilowej części witaminy E, wraz ze znaczną aktywnością powierzchniową. Ta właściwość sprawia, że TPGS jest skuteczny dla różnych leków słabo rozpuszczalnych w wodzie. Jest szeroko stosowany nie tylko w systemach o natychmiastowym uwalnianiu, ale także w zastosowaniach dostarczania leków o przedłużonym, kontrolowanym i ukierunkowanym działaniu. W przeciwieństwie do innych środków solubilizujących, TPGS oferuje unikalne korzyści, w tym zdolność do działania zarówno jako solubilizator, jak i wzmacniacz przenikania, poprawiając w ten sposób wchłanianie leku. Dodatkowo TPGS stabilizuje cząsteczki leku w przewodzie pokarmowym i zwiększa ich biodostępność poprzez hamowanie wypływu P-glikoproteiny. Te właściwości czynią TPGS lepszym wyborem do formułowania leków słabo rozpuszczalnych w wodzie w porównaniu z tradycyjnymi środkami solubilizującymi.

Jae-Young Lee i współpracownicy wykazali, że dyspersje stałe oparte na Soluplus® i TPGS, przygotowane w procesie ekstruzji na gorąco, znacznie poprawiły rozpuszczalność w wodzie, szybkość rozpuszczania i wchłanianie doustne leków słabo rozpuszczalnych w wodzie. Podobnie Javier i współpracownicy opracowali dyspersje stałe zawierające TPGS w celu zwiększenia biodostępności doustnej karwedilolu, osiągając 2,1-krotny wzrost rozpuszczalności i szybkości rozpuszczania, wraz z 1,4-krotnym wzrostem AUC w porównaniu do czystego karwedilolu. Ponadto Sotthivirat i współpracownicy z powodzeniem włączyli TPGS do formulacji dwuskładnikowych, wykorzystując granulację na mokro z wysokim ścinaniem. Podejście to nie tylko zwiększyło rozpuszczanie i biodostępność MK-8408, ale także poprawiło dalsze przetwarzanie poprzez zwiększenie sypkości i zmniejszenie ryzyka segregacji. Badania te podkreślają wszechstronność i skuteczność TPGS w doustnych formulacjach stałych, wspierając jego zastosowanie w naszym badaniu w celu poprawy właściwości rozpuszczania loratadyny (LTD).

Chociaż TPGS oferuje znaczące korzyści w zastosowaniach farmaceutycznych, istnieje niewiele odniesień dokumentujących jego wykorzystanie w konwencjonalnych doustnych formulacjach stałych. Ograniczona literatura wskazuje, że włączenie TPGS do tych formulacji może skutkować wyzwaniami związanymi z wytrzymałością tabletek. Nie ma istniejących badań dotyczących charakterystyki tabletkowania loratadyny (LTD) w połączeniu z TPGS. Według naszej najlepszej wiedzy, niniejsze badanie stanowi pierwszą eksplorację w tej dziedzinie. Dlatego celem tego badania było przedstawienie systematycznego podejścia do tworzenia doustnych formulacji stałych zawierających TPGS, mających na celu zwiększenie rozpuszczania LTD bez narażania na szwank integralności tabletek. Integralność tabletek jest kluczowa, ponieważ zapewnia stabilność fizyczną, wytrzymałość mechaniczną i spójne uwalnianie leku z postaci dawkowania. Naruszona integralność może prowadzić do wad, takich jak pękanie, odpryskiwanie lub słabe rozpuszczanie, co może wpłynąć na przestrzeganie zaleceń przez pacjenta i skuteczność terapeutyczną. Poprzez przedstawioną metodę podkreśliliśmy, że włączenie TPGS w konwencjonalny proces granulacji na mokro może zwiększyć rozpuszczanie LTD bez powodowania wad tabletek.

Jakie wyzwania niesie formulacja loratadyny?

Loratadyna jest powszechnie przepisywana jako lek przeciwhistaminowy. Jest skuteczna w leczeniu zaburzeń alergicznych przy minimalnych działaniach niepożądanych. Zaburzenia alergiczne wynikają z reakcji nadwrażliwości na alergeny środowiskowe, mediowane przez uwalnianie histaminy. Histamina aktywuje receptory H1, powodując objawy takie jak rozszerzenie naczyń, skurcz oskrzeli i skurcze żołądkowo-jelitowe, które objawiają się jako nieżyt nosa, swędzenie i pokrzywka. Loratadyna blokuje receptory H1, łagodząc te objawy. Formułowanie loratadyny o natychmiastowym uwalnianiu jest kluczowe dla szybkiego łagodzenia objawów ze względu na szybkie rozpuszczanie i początek działania, co czyni je idealnymi dla pacjentów potrzebujących szybkiego leczenia.

Klasyfikowana jako lek klasy II według BCS, LTD charakteryzuje się niską rozpuszczalnością w wodzie (rozpuszczalność w wodzie 0,004 mg/ml) i wysoką przepuszczalnością. Rozpuszczalność LTD stanowi znaczące wyzwanie dla twórców leków, dążących do zwiększenia jej biodostępności. Biodostępność doustna LTD jest mniejsza niż 40%, głównie z powodu znacznego metabolizmu pierwszego przejścia. Loratadyna podlega szybkiemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, głównie za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, w tym CYP3A4 i CYP2D6. Jest metabolizowana do swojej aktywnej formy, dezloratadyny (des-karbetoksy loratadyny), która jest około cztery razy silniejsza niż sama loratadyna. Badano różne techniki poprawy rozpuszczalności LTD, w tym solubilizację micelarną, dyspersję stałą i tworzenie kompleksów inkluzyjnych z β-cyklodekstryną. Podejścia te często wiążą się z wadami, takimi jak ograniczona biodostępność i sporadyczne występowanie toksycznych skutków ubocznych.

Czy Quality-by-Design wspiera rozwój nowych terapii?

Aby osiągnąć system dostarczania o pożądanej jakości, kluczowe jest uwzględnienie zmiennych formulacyjnych. Zmienność parametrów formulacji może prowadzić do niepowodzenia jakości produktu. Dlatego w niniejszym badaniu wdrożono zasadę Quality-by-Design (QbD), służącą jako podejście oparte na dowodach do opracowania produktu o pożądanych atrybutach. Aby wdrożyć podejście QbD, zdecydowanie zaleca się stosowanie Design of Experiments (DoE). Jako element podejścia QbD, DoE umożliwia tworzenie przestrzeni projektowej, zapewniając ilościową definicję związku między zmiennymi niezależnymi (tj. zmiennymi formulacyjnymi) a zależnymi odpowiedziami. Jest to niezbędne do zagwarantowania jakości produktów farmaceutycznych, formulacji leków i ostatecznie bezpieczeństwa pacjentów.

W badaniu zastosowano pełny plan czynnikowy 3² do oceny wpływu dwóch czynników – stężenia TPGS (2-6% w/w) i SSG (2-8% w/w) na właściwości granulek oraz tabletek loratadyny. Granulki przygotowano metodą granulacji na mokro, używając jako cieczy granulującej roztworu hydroalkoholowego zawierającego TPGS. Proces obejmował mieszanie składników, granulację, suszenie, przesiewanie i tabletowanie przy określonych parametrach. Analizowano właściwości granulek, w tym rozkład wielkości, gęstość i płynność, a także parametry tabletek: równomierność masy, zawartość leku, twardość, kruchość, czas rozpadu i profil rozpuszczania.

Wyniki badania wykazały, że zarówno TPGS, jak i SSG mają istotny wpływ na właściwości granulek i tabletek, przy czym TPGS miał dominujący wpływ na większość badanych parametrów. Zwiększenie stężenia TPGS prowadziło do wzrostu średniej wielkości granulek z 206 μm do 424 μm oraz poprawy ich gęstości i płynności. Zjawisko to można wyjaśnić zdolnością TPGS do działania jako środek wiążący, ułatwiający koalescencję cząstek proszku podczas granulacji na mokro. Wyższe stężenia TPGS sprzyjały powstawaniu większych i bardziej zwartych granulek o lepszych właściwościach przepływowych.

Interesującym odkryciem było to, że zwiększenie stężenia TPGS prowadziło do zmniejszenia twardości tabletek (z 69,4 N do 41,3 N). Efekt ten można przypisać zwiększonej gęstości granulek i zmniejszonej porowatości, co ogranicza możliwość deformacji cząstek podczas kompresji, prowadząc do słabszych wiązań międzycząsteczkowych. Ponadto TPGS, będący amfifilowym surfaktantem, może działać jak substancja smarująca, zmniejszając tarcie między granulkami podczas kompresji. Mimo to wartości twardości pozostawały w akceptowalnych granicach dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.

Czas rozpadu tabletek wydłużał się ze wzrostem stężenia TPGS (od 2,35 do 12,31 min), co wynikało ze zwiększonej densyfikacji granulek i zmniejszonej porowatości, spowalniających penetrację wody do matrycy tabletki. Z kolei SSG, działając jako superdysintegrant, przyspieszał rozpad tabletek poprzez wspomaganie wchłaniania wody i pęcznienie. Badania rozpuszczania wykazały, że formułki zawierające wyższe stężenia TPGS i SSG osiągały ponad 80% uwolnienia LTD w ciągu 30 minut, spełniając pożądane kryteria rozpuszczania dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.

Mechanizm poprawy rozpuszczania przez TPGS można przypisać jego właściwościom surfaktanta, które odgrywają kluczową rolę w zwiększaniu rozpuszczalności i uwalniania leków słabo rozpuszczalnych w wodzie. TPGS, jako niejonowy surfaktant o wartości HLB 13,2 i niskim krytycznym stężeniu micelizacji (0,02% w/w), jest wysoce skuteczny w zmniejszaniu napięcia międzyfazowego między cząstkami leku a medium rozpuszczającym. Obniżając napięcie międzyfazowe, TPGS zwiększa zwilżalność cząstek leku i ułatwia tworzenie miceli, które kapsułkują lek i poprawiają jego dyspersję w medium rozpuszczającym.

Jak wyniki badań kształtują przyszłość produkcji farmaceutycznej?

Badanie wykazało, że optymalna formułka wymaga wysokich poziomów TPGS (5% w/w) i umiarkowanych poziomów SSG (5% w/w), aby osiągnąć tabletki o pożądanych właściwościach jakościowych. Zoptymalizowane tabletki LTD spełniały pożądane specyfikacje jakości, wykazując odpowiednią siłę kruszenia, czas rozpadu i procent uwolnienia leku po 30 minutach.

Podsumowując, włączenie TPGS do procesu granulacji okazało się kluczowym czynnikiem w zwiększaniu rozpuszczania loratadyny. Amfifilowa natura TPGS, w połączeniu z jego zdolnością do zmniejszania napięcia międzyfazowego i poprawy zwilżalności cząstek leku, przyczyniła się do lepszego profilu rozpuszczania. Ulepszone rozpuszczanie może prowadzić do zwiększonej biodostępności i skuteczności terapeutycznej, ponieważ szybsze i pełniejsze uwalnianie leku w przewodzie pokarmowym może prowadzić do wyższych stężeń w osoczu i lepszych wyników klinicznych.

Badanie podkreśla potencjał TPGS jako wszechstronnego składnika w formułowaniu leków słabo rozpuszczalnych w celu zwiększenia biodostępności i zapewnienia odporności formulacji w produkcji farmaceutycznej. Wyniki podkreślają również odporność i skalowalność formulacji, czyniąc ją obiecującym kandydatem do zastosowań przemysłowych. Zastosowanie TPGS w granulacji na mokro z wysokim ścinaniem zapewnia szeroki zakres operacyjny, z minimalnym wpływem na wydajność produktu w różnych granulatorach, co potwierdzają wcześniejsze badania. Choć mogą pojawić się wyzwania, takie jak zapewnienie spójnego rozkładu wielkości granulek i właściwości przepływowych podczas skalowania, można je skutecznie zarządzać poprzez ustalone technologie produkcji farmaceutycznej i strategie optymalizacji procesów. Wyniki te podkreślają przemysłową stosowność formulacji, torując drogę do dalszego rozwoju i komercjalizacji.

Podsumowanie

W przemyśle farmaceutycznym kluczowym wyzwaniem jest niska rozpuszczalność wielu substancji aktywnych w wodzie, co przekłada się na ich ograniczoną biodostępność. TPGS, będący surfaktantem o właściwościach niejonowych i amfifilowych, wykazuje znaczący potencjał w poprawie rozpuszczalności i biodostępności leków. W przypadku loratadyny, popularnego leku przeciwhistaminowego o biodostępności poniżej 40%, zastosowanie TPGS w procesie granulacji na mokro przyniosło obiecujące rezultaty. Badania wykazały, że optymalna formulacja zawierająca 5% TPGS i 5% SSG pozwala osiągnąć pożądane właściwości tabletek, w tym odpowiednią twardość i czas rozpadu. Szczególnie istotne jest osiągnięcie ponad 80% uwolnienia substancji czynnej w ciągu 30 minut. Zastosowanie podejścia Quality-by-Design w procesie rozwoju formulacji zapewniło systematyczne i naukowo uzasadnione podejście do optymalizacji składu tabletek.

Bibliografia

Jabbar Alhasan A., Al-Ani Israa, Al-Shdefat Ramadan I., Ghazal Nadia, Jaffal Anwar and Fayed Mohamed H.. Design of Experiment Approach for Enhancing the Dissolution Profile and Robustness of Loratadine Tablet Using D-α-Tocopheryl Polyethylene Glycol 1000 Succinate. Pharmaceutics 2025, 17(3), 106074-108. DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics17030380.